JAK家族解碼：腫瘤中的關(guān)鍵樞紐與潛在靶點(diǎn)
1. JAK家族簡介
Janus激酶（JAK）是一種細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，通過JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK-STAT）途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號。Janus這個(gè)名字來源于擁有2張面孔的羅馬神Janus，因?yàn)?/span>JAK具有兩個(gè)相似的磷酸轉(zhuǎn)移結(jié)構(gòu)域，其中一個(gè)顯示激酶酶活性，而另一個(gè)基序在反饋回路中負(fù)調(diào)控前者的激酶活性。
1.1 JAK家族結(jié)構(gòu)
JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）四個(gè)成員組成，是具有約1100個(gè)氨基酸殘基的大型胞內(nèi)酶。從氨基末端到羧基末端，這些蛋白質(zhì)分為四個(gè)功能域：氨基端的FERM結(jié)構(gòu)域（介導(dǎo)與細(xì)胞因子受體的Box1/Box2基序結(jié)合，穩(wěn)定受體-JAK復(fù)合體）、SH2樣結(jié)構(gòu)域、假激酶域（JH2域）（無催化活性但通過變構(gòu)調(diào)控激酶活性）以及羧基端的激酶催化域（JH1域）（負(fù)責(zé)酪氨酸磷酸化，激活下游STAT蛋白）。各成員間結(jié)構(gòu)差異影響功能特異性，如JAK3的FERM結(jié)構(gòu)域因獨(dú)特的疏水殘基使其僅與γc鏈?zhǔn)荏w結(jié)合，而TYK2的假激酶域通過氫鍵網(wǎng)絡(luò)精細(xì)調(diào)控激酶活性。
圖1 JAK家族的結(jié)構(gòu)、保守磷酸化位點(diǎn)和抑制劑的靶向位點(diǎn)
（圖片源于《Signal Transduct Target Ther》[1]）
1.2 JAK家族組織分布
JAK家族蛋白的分布具有顯著的組織和細(xì)胞特異性，各成員在生理及病理過程中的定位與其功能緊密相關(guān)。JAK1、JAK2和TYK2廣泛分布于全身多種組織，其中JAK1高表達(dá)于免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）及神經(jīng)系統(tǒng)，介導(dǎo)干擾素（IFN）和白細(xì)胞介素（IL）-6家族細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；JAK2則在造血系統(tǒng)（如骨髓、肝、脾）中占主導(dǎo)地位，調(diào)控促紅細(xì)胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）等對血細(xì)胞生成的調(diào)控；TYK2除免疫細(xì)胞外，在皮膚角質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中亦有表達(dá)，參與IL-12/IL-23信號及神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)。相比之下，JAK3的表達(dá)高度局限于淋巴系統(tǒng)（如胸腺、淋巴結(jié)、脾臟），主要與γc鏈細(xì)胞因子受體（如IL-2、IL-7、IL-15受體）結(jié)合，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞及肥大細(xì)胞的發(fā)育與功能。這種分布差異不僅決定了各成員在免疫、造血等生理過程中的分工，也為靶向治療提供了依據(jù)。
1.3 JAK激活方式
JAK蛋白的激活依賴于細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的二聚化與跨磷酸化機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞因子結(jié)合受體后，誘導(dǎo)受體二聚化，使結(jié)合的JAK蛋白（如JAK1/JAK2或JAK1/TYK2）相互靠近，通過酪氨酸殘基的交叉磷酸化解除假激酶域（JH2）對激酶域（JH1）的自抑制，從而激活催化活性。此外，受體近膜區(qū)的構(gòu)象變化也可直接觸發(fā)JAK的變構(gòu)激活，而磷酸酶（如SHP1）和抑制蛋白（如SOCS家族）通過去磷酸化或競爭性結(jié)合負(fù)調(diào)控其活性。異常的JAK激活與白血病、自身免疫病密切相關(guān)，靶向該過程的抑制劑通過結(jié)合ATP催化口袋阻斷磷酸轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)信號通路抑制。
圖2 細(xì)胞因子激活JAK/STAT信號通路
（圖片源于《Biomolecules》[2]）
2. JAKs與腫瘤的相關(guān)研究
JAKs家族作為關(guān)鍵的胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，是細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)的核心樞紐，通過JAK-STAT通路精密調(diào)控著細(xì)胞的增殖、分化、存活、凋亡以及免疫應(yīng)答等生命活動(dòng)。然而，JAKs基因的異常激活、功能獲得性突變或其相關(guān)信號通路的組成性活化，已被廣泛證實(shí)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、進(jìn)展及治療抵抗密切相關(guān)。深入研究JAKs家族成員在腫瘤中的功能角色、失調(diào)機(jī)制及其與腫瘤微環(huán)境的互作，不僅對于揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)至關(guān)重要，也為開發(fā)靶向JAK-STAT通路的高效、特異性抗腫瘤藥物提供了理論基礎(chǔ)和極具前景的新策略。
2.1 JAKs與白血病
酪氨酸激酶基因的激活是人類血液系統(tǒng)惡性腫瘤的常見事件。研究報(bào)道，在2名不同的急性髓性白血?。?/span>AML）患者中鑒定出JAK1基因高度保守殘基（T478S，V623A）的體細(xì)胞突變[3]。與野生型JAK1相比，JAK1T478S和JAK1V623A的表達(dá)與I型干擾素引起的STAT1激活增加和多種下游信號通路的激活有關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)在唐氏綜合征（DS）伴B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>BCP-ALL）患者中發(fā)現(xiàn)了一種新的JAK2獲得性突變，涉及JH2假激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的5個(gè)氨基酸缺失（JAK2ΔIREED）[4]。JAK2ΔIREED在Ba/F3細(xì)胞中的表達(dá)誘導(dǎo)JAK-STAT通路的組成型激活和生長因子非依賴性細(xì)胞增殖。另一項(xiàng)研究確定了JAK2在AML中被激活，高水平的p-JAK2是AML患者總生存期的重要因素[5]。AZ960（一種特異性JAK2激酶抑制劑）可有效抑制患者新鮮分離的AML細(xì)胞的克隆形成生長并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。據(jù)報(bào)道，在T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>T-ALL）患者中，線粒體凋亡耐藥與JAK3的激活突變密切相關(guān)[6]。用JAK3抑制劑托法替尼聯(lián)合一系列常規(guī)化療藥物處理JAK3突變T-ALL細(xì)胞，在體外和體內(nèi)顯示出與糖皮質(zhì)激素的協(xié)同作用。此外，在兩名T-ALL或BCP-ALL患者中發(fā)現(xiàn)種系TYK2突變（P760L和G761V），導(dǎo)致TYK2的組成性激活[7]。激酶抑制劑篩選發(fā)現(xiàn)，致癌的TYK2與PI3K/AKT/mTOR和CDK4/6通路協(xié)同作用。當(dāng)與mTOR或CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，TYK2特異性抑制劑氘可來昔替尼有效地降低了TYK2P760L轉(zhuǎn)化細(xì)胞模型和離體培養(yǎng)的TYK2P760L突變患者來源異種移植物細(xì)胞的細(xì)胞存活率。因此，這些研究為JAKs驅(qū)動(dòng)的白血病患者開辟了新的治療選擇。
2.2 JAKs與乳腺癌
已有研究探索了JAKs在乳腺癌中的表達(dá)和甲基化水平，發(fā)現(xiàn)JAK1和JAK2在mRNA和蛋白水平上的表達(dá)顯著降低，JAK3蛋白水平上的表達(dá)顯著升高，TYK2在mRNA水平上的表達(dá)顯著升高，而在蛋白水平上的表達(dá)顯著降低[8]。JAK1、JAK2、JAK3和TYK2轉(zhuǎn)錄水平低與乳腺癌患者較差的預(yù)后相關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)JAKs與乳腺癌的免疫浸潤以及多種免疫標(biāo)志物的表達(dá)水平有顯著關(guān)系。一項(xiàng)研究使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和分子對接發(fā)現(xiàn)了六種JAK2抑制劑，其中JNN-5為最佳化合物[9]。JNN-5在TNBC細(xì)胞系（MDA-MB-468、MDA-MB-213、HCC70、MDA-MB-157）中顯示出很強(qiáng)的抗增殖活性。JNN-5顯著減少了HUVEC的遷移，具有劑量依賴性。另一項(xiàng)研究合成了一個(gè)以JAK3激酶為靶點(diǎn)的硫脲系苯二氮?酮衍生物庫，以獲得抗乳腺癌的效力[10]。根據(jù)篩選，化合物5i對JAK3激酶有較好的抑制作用，可顯著抑制MDA-MB-468的生長。這些研究表明，開發(fā)針對JAKs激酶的強(qiáng)效抑制劑可能為乳腺癌的治療提供幫助。
2.3 JAKs與肺癌
據(jù)報(bào)道，與正常肺組織相比，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中p-JAK1表達(dá)水平顯著升高，p-JAK1陽性表達(dá)提示預(yù)后不良[11]。p-JAK1陽性表達(dá)和EGFR擴(kuò)增腫瘤患者的總生存時(shí)間與一種或兩種特征均陰性的腫瘤患者相比顯著縮短。這些結(jié)果證明JAK1的激活是NSCLC一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。另一項(xiàng)研究通過對NSCLC臨床病例進(jìn)行靶向下一代測序（NGS），發(fā)現(xiàn)JAK2 p.V617F體細(xì)胞突變[12]。高水平的JAK2表達(dá)與對選擇性JAK2抑制劑的敏感性增加相關(guān)。在NSCLC臨床樣本中，由于遺傳改變而導(dǎo)致的JAK2的增加或減少與PD-L1表達(dá)的顯著升高或降低相關(guān)，這表明JAK2 p.V617F突變的激活可能賦予對JAK抑制劑和抗PD-1免疫治療的敏感性。此外，在抗PD-1免疫治療后給予JAK1抑制劑伊他替尼可改善小鼠的免疫功能和抗腫瘤反應(yīng)，并在轉(zhuǎn)移性NSCLC的2期臨床試驗(yàn)中獲得高應(yīng)答率[13]。最初抗PD-1免疫治療無效，但加入伊他替尼后出現(xiàn)應(yīng)答的患者，在JAK抑制后改善免疫功能和免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)。這些結(jié)果提示JAKs抑制可能通過提高抗PD-1免疫治療效果在NSCLC治療中發(fā)揮作用。
2.4 JAKs與結(jié)直腸癌
IL-6和下游JAK-STAT通路已被發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)展中具有重要作用。一項(xiàng)研究探討了新型小分子JAK抑制劑（AZD1480）對IL-6/JAK/STAT3通路的影響及其對人CRC細(xì)胞系（HCT116、HT29和SW480）的潛在抗腫瘤活性[14]。結(jié)果表明，AZD1480有效阻止組成型和IL-6誘導(dǎo)的JAK2和STAT-3磷酸化，并通過減少CRC細(xì)胞增殖和增加細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤功能作用。另一項(xiàng)研究探討了CJ14939作為新型JAK抑制劑治療CRC的潛力[15]。CJ14939誘導(dǎo)CRC細(xì)胞死亡，并抑制JAK1和STAT3的磷酸化。在體內(nèi)，與單獨(dú)使用CJ14939或奧沙利鉑治療相比，CJ14939和奧沙利鉑的聯(lián)合治療顯著減少了腫瘤生長。此外，研究顯示，JAK-STAT信號在放射抗性CRC組織中被激活，與局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)[16]。JAK2/STAT3信號通過限制細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)克隆形成潛力，在促進(jìn)腫瘤發(fā)生和放射耐藥中發(fā)揮重要作用。這些研究提示靶向抑制JAKs信號可能有助于CRC和放射抗性CRC的治療。
2.5 JAKs與其他腫瘤
在研究circularRNA-9119（circ9119）如何調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌（HCC）時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)，與健康對照和正常肝細(xì)胞相比，從HCC患者和HCC細(xì)胞系中分離的癌細(xì)胞顯示circ9119和JAK1的表達(dá)明顯上調(diào)[17]。JAK1抑制劑巴瑞克替尼的給藥促進(jìn)STAT3的激活，導(dǎo)致HCC細(xì)胞增殖顯著減少并增加細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)研究表明依托咪酯通過與ATP競爭結(jié)合JAK2的ATP結(jié)合口袋來抑制磷酸化，并最終抑制JAK2的活性，在HCC細(xì)胞中通過抑制JAK2/STAT3信號通路以發(fā)揮其抗腫瘤功效[18]。
研究團(tuán)隊(duì)通過使用胰腺特異性敲除小鼠，證明JAK1缺陷阻止了KRASG12D誘導(dǎo)的胰腺腫瘤的形成[19]。CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白δ（C/EBPδ）是JAK1信號傳導(dǎo)的生物學(xué)相關(guān)下游靶標(biāo)?；謴?fù)C/EBPδ的表達(dá)足以恢復(fù)JAK1缺陷癌細(xì)胞在異種移植小鼠中的生長。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，JAK1通過C/EBPδ執(zhí)行炎性細(xì)胞因子的重要功能，并可能作為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）預(yù)防和治療的分子靶點(diǎn)。
胃癌的化療耐藥性對治療構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。一項(xiàng)研究評估了魯索利替尼（一種JAK1/2抑制劑）在敏感和耐藥胃癌細(xì)胞系中的療效[20]。魯索利替尼在耐藥細(xì)胞中誘導(dǎo)劑量依賴性線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并與化療聯(lián)合在敏感細(xì)胞中增強(qiáng)細(xì)胞毒性。此外，魯索利替尼治療顯著延長了小鼠的總生存期。這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步研究JAK1/2抑制劑作為化療耐藥胃癌輔助治療的臨床應(yīng)用。
圖3 JAK1對胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要
（圖片源于《Cell Reports》[19]）
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靶標(biāo) | 核心貨號 | 靶標(biāo) | 核心貨號 |
JAK1 | C551 | CISH | C383 |
JAK2 | F494 | IRF9 | H780 |
JAK3 | F493 | PIAS1 | B736 |
TYK2 | B595 | PIAS3 | E590 |
STAT1 | B740 | PIAS4 | E591 |
STAT2 | B796 | PTPN11 | D584 |
STAT3 | B743 | PTPN2 | D585 |
STAT4 | B739 | PTPN6 | D589 |
STAT5A | B738 | SOCS1 | H158 |
STAT5B | B727 | SOCS2 | H154 |
STAT6 | B737 | SOCS3 | B684 |
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