腦損傷潛在治療方式新發(fā)現(xiàn)
中樞神經系統(tǒng)損傷是導致死亡和殘疾的主要原因之一。盡管創(chuàng)傷的原因多種多樣，但共同的最終結果是受影響區(qū)域的大量神經元損傷或損失，從而導致患者常見的認知、感覺運動功能和人格變化。迄今為止，采用“以神經為中心”方法的藥物治療未能為治療中樞神經系統(tǒng)損傷帶來顯著的臨床益處。近期，多篇文獻報道腦損傷潛在治療方法，可能有助于改善腦損傷患者預后。
1. IL-2 的星形膠質細胞靶向基因遞送可特異性增加腦內Treg細胞數量并防止病理性神經炎癥
IL-2 是一種高潛能的免疫調節(jié)生物制劑，基于其支持調節(jié)性 T (Treg)細胞存活和增殖的能力。在損傷驅動的神經炎癥中，如中風或創(chuàng)傷性腦損傷，Treg細胞減少也會導致大量的外周炎癥，并帶來更嚴重的病理后果。比利時VIB-KU 魯汶腦與疾病研究中心Adrian Liston團隊確定腦IL-2水平是大腦常駐Treg細胞的限制因素[1]。他們開發(fā)了一種靶向星形膠質細胞的基因傳遞方法，通過小分子開關進行時間控制，并增強反應性星形膠質細胞的產量，從而在空間上直接傳遞到炎癥部位。腦特異性IL-2傳遞小鼠在創(chuàng)傷性腦損傷、中風和多發(fā)性硬化癥模型中得到保護(圖1)，而不影響外周免疫系統(tǒng)。這些結果驗證了腦特異性IL-2基因傳遞是對神經炎癥的有效保護，并為向神經炎癥患者傳遞多種生物制劑提供了一個通用平臺。
圖1. IL-2基因的傳遞可有效地防止創(chuàng)傷性腦損傷時的神經損傷
2. MicroRNA-15a/16-1基因缺陷可抵抗血管性認知障礙和癡呆的神經病理損傷和認知功能障礙
慢性腦灌注不足導致的腦損傷有助于血管性認知障礙和癡呆 (VCID) 的進展。美國匹茲堡醫(yī)療保健系統(tǒng)退伍軍人事務部Ke-Jie Yin團隊試圖確定 miR-15a/16-1 在 VCID 中的調節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，miR-15a/16-1敲除(KO)小鼠在VCID后表現(xiàn)出更少的認知和感覺運動缺陷。VCID小鼠中miR-15a/16-1的遺傳缺陷也可減輕髓鞘變性、軸突損傷和神經元損失。在機制上，miR-15a/16-1結合到AKT3和IL-10RA的3 ' -UTR?；蛉笔iR-15a/16-1增加了VCID腦內AKT3和IL-10RA的表達，鼻內傳遞AKT3和IL-10RA sirna負載納米顆粒部分降低了VCID后miR-15a/16-1 KO小鼠的腦保護和認知恢復(圖2)。miR-15a/16-1-IL/10RA/AKT3軸在VCID后血管腦損傷和認知能力下降的調節(jié)中起著重要作用。靶向miR-15a/16-1是一種治療VCID的新方法。
圖2. 大腦AKT3和IL-10RA的下調部分地破壞了VCID后miR-15a/16-1 KO小鼠的長期神經行為改善
3. 硒介導運動誘導的成人神經發(fā)生并逆轉海馬神經損傷和衰老引起的學習缺陷
成人海馬神經發(fā)生是一個進化上保守的過程，它為大腦提供了一種特殊類型的結構可塑性，支持有效的學習和記憶。運動對全身的廣泛影響使得血液中釋放的因子可能作為促進神經發(fā)生作用的系統(tǒng)介質。澳大利亞昆士蘭大學昆士蘭大腦研究所Tara L. Walker團隊試圖確定運動調節(jié)成人海馬神經發(fā)生的系統(tǒng)機制[3]。他們提出，成人海馬神經發(fā)生是由運動誘導的抗氧化硒轉運蛋白硒蛋白P (SEPP1)的全身釋放介導的。通過敲除小鼠模型，他們證實SEPP1及其受體低密度脂蛋白受體相關蛋白8 (LRP8)是運動誘導的成人海馬神經發(fā)生增加所必需的。體內注射硒可促進海馬神經前體細胞(NPC)增殖和成人神經發(fā)生(圖3)。通過膳食補充硒來模擬運動的效果，恢復了神經發(fā)生，并逆轉了與衰老和海馬損傷相關的認知衰退，這表明了潛在的治療相關性。
圖3. 硒介導運動誘導的成人神經發(fā)生并逆轉海馬神經損傷和衰老引起的學習缺陷
參考文獻
[1]Yshii L, Pasciuto E, Bielefeld P, et al. Astrocyte-targeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation [J]. Nat Immunol. 2022, 10.1038/s41590-022-01208-z. (IF=25.606)
[2]Zhou C, Sun P, Xu Y, et al. Genetic Deficiency of MicroRNA-15a/16-1 Confers Resistance to Neuropathological Damage and Cognitive Dysfunction in Experimental Vascular Cognitive Impairment and Dementia [J]. Adv Sci (Weinh). 2022, e2104986. (IF=16.806)
[3]Leiter O, Zhuo Z, Rust R, et al. Selenium mediates exercise-induced adult neurogenesis and reverses learning deficits induced by hippocampal injury and aging [J]. Cell Metab. 2022, 34(3):408-423.e8. (IF=27.287)
云克隆不僅可提供缺氧缺血性腦損傷和閉合性機械腦損傷動物模型，還具有各類常用腦損傷檢測指標以及上述IL-2、AKT3、IL-10RA、SEPP1、LRP8蛋白相關產品，可助力廣大科研工作者進行腦損傷治療相關研究。
